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这或许是帕金森医治的新靶点

原创 2019-06-23 杨亚平(编译) / Online Casino
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这种化合物的线粒体靶点或许对医治帕金森病患者有用,咱们未来的战略便是寻求这一方针。

帕金森病(Parkinson’s disease,PD)是一种常见的神经系统变性疾病,老年人多见,均匀发病年纪为60岁左右,40岁以下起病的青年帕金森病较少见。我国65岁以上人群PD的患病率大约是1.7%。大部分帕金森病患者为发出病例,仅有不到10%的患者有宗族史。帕金森病最主要的病理改动是中脑黑质多巴胺(dopamine, DA)能神经元的变性逝世,由此而引起纹状体DA含量显著性削减而致病。导致这一病理改动的切当病因现在仍不清楚,遗传要素、环境要素、年纪老化、氧化应激等均或许参加PD多巴胺能神经元的变性逝世进程。

30多年前,科学家们发现在组成类阿片MPTP(1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶)中一种化学物质导致了一种帕金森病的发生。兽医学院的科学家在一项新研讨中发现,人体内的一种酶能够将某些食物和烟草中的生物碱在大脑中构成化合物代谢成相似于MPTP的化学物质,然后引发小鼠的神经退化。

Narayan-Avadhani和Mrittika Chattopadhayay以为这种酶——线粒体cyp2d6(见图1),或许是帕金森医治的新靶点。

图1:新的模型推翻了现在化学要素导致帕金森病的形式(阿瓦达尼实验室)

阿瓦达尼标明:“在曩昔的二三十年里,研讨人员测验按捺MPTP代谢的进程,并取得了一些成功。咱们以为线粒体cyp2d6是更直接的药物靶点,这或许在医治特发性帕金森病方面会是更好的切入点。”

这项关于帕金森病发病机制的研讨宣布在《生物化学杂志》上,以为是化学要素诱发了该疾病。从前的研讨标明,MPTP和相似的有毒化合物在啮齿动物和灵长类动物中诱发帕金森氏病。科学家们以为其机制在于化合物被氧化构成MPP+,一种有毒的代谢物。这种酶是一种单胺氧化酶B(MAOB),存在于神经系统的胶质细胞中。在这种机制的概念中,人们以为MPP+随后经过多巴胺转运蛋白转移到多巴胺神经元。实际上,帕金森氏症的特征是大脑中多巴胺水平反常低。

研讨人员企图经过在这个假定的途径中瞄准两个靶点来阻挠帕金森氏症的影响,这两个靶点都是MAO-B和多巴胺转运蛋白,但成功率纷歧。但是,宾夕法尼亚大学一项研讨提醒了一个彻底纷歧样的机制。在前期的研讨中,阿瓦达尼和他的搭档们现已证明,线粒体cyp2d6能够在将MPTP代谢为MPP+的进程中发挥效果。在新的研讨中,他们进一步研讨发现线粒体cyp2d6,而不是MAO-B,激活了多巴胺发生神经元内的β卡巴啉和异喹啉,而不是胶质细胞。在小鼠模型中,这种激活途径会导致神经元损害和氧化应激,症状相似于帕金森氏症。

阿瓦达尼说:“众所周知,CYP2D6在影响许多药物的活性方面发挥了效果。缺少cyp2d6的小鼠没有表现出严峻症状。此外,一种CYP2D6按捺剂能够避免神经元损害,CYP2D6按捺剂Ajmalicine是利血平生物碱宗族的一员,存在于萝芙蓉蛇纹石植物中,长时间用于印度医治偏执症和精力分裂症等精力疾病。”这种化合物的线粒体靶点或许对医治帕金森病患者有用,咱们未来的战略便是寻求这一方针。”

文章来历:Mrittika Chattopadhyay et al, Mitochondria-targeted cytochrome P450 CYP2D6 is involved in monomethylamine-induced neuronal damage in mouse models, Journal of Biological Chemistry (2019). DOI: 10.1074/jbc.RA119.008848

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